Ertugliflozin API

فوق-مهار انتخابی بالای ناقلین SGLT2 کلیوی

انتخاب هدف: ارتوگلیفلوزین بیش از 2000-برابر SGLT2 نسبت به SGLT1 (که عمدتاً در روده کوچک و میوکارد بیان می‌شود) انتخاب می‌کند و از مهار دقیق بازجذب گلوکز کلیوی و در عین حال از بین بردن اثرات نامطلوب گوارشی جلوگیری می‌کند.

مکانیسم اثر: به طور رقابتی به ناقل SGLT2 در بخش S1 لوله های پروگزیمال کلیه متصل می شود، 30٪ تا 50٪ از گلوکز فیلتر شده را مسدود می کند و با بازجذب سدیم همراه است، گلوکز پلاسما را کاهش می دهد و دیورز ناتریورتیک را القا می کند.

بازسازی فیدبک توبولوگلومرولی و کاهش فشار داخل گلومرولی

افزایش رساندن سدیم به ماکولا دنسا فیدبک توبولوگلومرولی را فعال می‌کند و باعث ایجاد انقباض شریان‌های آوران برای تسکین هایپرفیلتراسیون داخل گلومرولی، پرفیوژن و آسیب‌های استرس فیزیکی می‌شود.

تعویض بستر متابولیک و محافظت میتوکندری

یک حالت متابولیک سریع-القا می‌کند و لیپولیز و کتوژنز کبدی را تقویت می‌کند (به عنوان مثال، -هیدروکسی بوتیرات). کاردیومیوسیت ها و سلول های کلیوی از اجسام کتون به عنوان سوخت انرژی کارآمد استفاده می کنند که باعث افزایش تولید ATP و کاهش مصرف اکسیژن می شود.

یک سوال مهم تحقیقاتی این است که چگونه قرار گرفتن در معرض سیستمیک و دفع گلوکز ادرار می تواند در جهات مختلف حرکت کند. در مطالعه نارسایی کلیه که در برچسب محصول ایالات متحده توضیح داده شد، قرار گرفتن در معرض پلاسمایی ارتوگلیفلوزین با کاهش عملکرد کلیه افزایش یافت، در حالی که دفع 24 ساعته گلوکز ادرار با نارسایی کلیوی بیشتر کاهش یافت. بنابراین غلظت بالاتر دارو در پلاسما لزوماً نشان دهنده پاسخ دفع گلوکز قوی تر نیست.

مطالعات حیوانی و بالینی باید عملکرد کلیه، گلوکز خون یا بار گلوکز فیلتر شده، غلظت دارو در پلاسما و دفع گلوکز ادرار را با هم اندازه گیری کنند. تفسیر فعالیت فارماکودینامیک از غلظت پلاسما به تنهایی ممکن است تفاوت های ناشی از مدل بیماری را پنهان کند.

ارتوگلیفلوزین عمدتاً از طریق O-گلوکورونیداسیون با واسطه UGT1A9 و UGT2B7 پاک می شود و دو متابولیت گلوکورونید را تشکیل می دهد. متابولیسم اکسیداتیو با واسطه CYP یک مسیر کوچکتر است. ارتوگلیفلوزین همچنین سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) و BCRP است. این خواص آن را برای مطالعات گلوکورونیداسیون، شناسایی متابولیت ها و انتقال غشا مفید می کند.

مطالعات برهمکنش باید مهار آنزیم، القای آنزیم و وضعیت بستر انتقال دهنده را متمایز کند. بستر حمل‌کننده بودن، به خودی خود، یک تعامل بالینی مهم با هر بازدارنده آن ناقل برقرار نمی‌کند.

VERTIS CV ارتوگلیفلوزین را در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 ارزیابی کرد و بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک را ایجاد کرد. پیامد قلبی عروقی مرکب اولیه آن با معیار عدم حقارت در مقابل دارونما مطابقت داشت. نتیجه نباید به عنوان اثبات برتری برای کاهش حوادث قلبی عروقی اصلی توصیف شود. آنالیزها خطر کمتری را برای اولین بار بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی گزارش کردند، در حالی که نتایج اکتشافی کلیه زمینه را برای تحقیقات بیشتر فراهم کرد. وضعیت و تفسیر آماری هر نقطه پایانی باید به طور جداگانه بیان شود.

تحقیقات ایمنی باید خطرات مربوط به مهار SGLT2 را بررسی کند. برچسب‌های کنونی ایالات متحده در مورد کتواسیدوز، کاهش حجم، عفونت‌های دستگاه ادراری، عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی، فاشئیت نکروزان پرینه، و{4}}آمپوتاسیون اندام تحتانی هشدار می‌دهد. هنگام استفاده از ارتوگلیفلوزین با انسولین یا ترشح کننده های انسولین، هیپوگلیسمی نیز نیاز به توجه دارد. کتواسیدوز ممکن است بدون درجاتی از هیپرگلیسمی که معمولاً مورد انتظار است رخ دهد، بنابراین اندازه گیری قند خون به تنهایی نمی تواند آن را رد کند.

API و مطالعات حیوانی باید دوز تجویز شده را با قرار گرفتن در معرض سیستمیک اندازه‌گیری شده، عملکرد کلیه، وضعیت مایعات و نقاط پایانی مرتبط{0}}کتون مرتبط کند. غلظتی که در یک مدل سلولی انتخاب شده ایمن به نظر می رسد نمی تواند جایگزین سم شناسی با دوز مکرر- یا ارزیابی خطر انسانی شود.

دیابت نوع 2 و گلوکز-اختلالات متابولیک لیپید

به طور گسترده برای ارزیابی ترمیم عملکرد سلولی -پانکراس تحت سمیت گلوکوتوکسیک، بهبود حساسیت به انسولین، و تنظیم گلوکونئوژنز کبدی استفاده می‌شود.

محافظت از قلب و عروق و بازسازی میوکارد

برای بررسی اثربخشی آن در کاهش فیبروز میوکارد، بهبود عملکرد اندوتلیال و مهار تکثیر سلول‌های عضله صاف عروق، در آسیب‌های ایسکمی/پرفیوژن مجدد میوکارد، هیپرتروفی قلبی و مدل‌های نارسایی قلبی استفاده می‌شود.

نفروپاتی دیابتی و فیبروز کلیه (CKD)

برای ارزیابی کاهش نسبت آلبومین ادراری-به-به کراتینین (UACR)، سرکوب اپیتلیال لوله‌ای کلیه-انتقال مزانشیمی (EMT)، و کاهش مسیر سیگنالینگ TGF- 1/Smad استفاده می‌شود.